Nel XV secolo, questa proprietà, originariamente nota come Castellazzo, consisteva in un rustico su due piani circondato da una vigna, un prato e un ricco frutteto con noci, castani ed altre piante. In seguito, fu ribattezzata Grumello. Ricostruita nella seconda metà del '500 dal banchiere milanese Tommaso d'Adda, divenne una delle prime residenze suburbane del patriziato comasco sulle rive del Lario. La villa era amata per la sua vista incantevole e la posizione privilegiata, immersa nel verde ma vicina al nucleo urbano.
Proprietà di famiglie illustri come gli Odescalchi, i Giovio e, dalla seconda metà dell'800, dei Celesia, la villa fu sottoposta a vari interventi di restauro e ampliamenti nel corso dei secoli. Nella fase di restauro nel '600, l'architetto e artista Tibaldo Pellegrini contribuì, mentre a fine '700 l'architetto Simone Cantoni sistemò la facciata e aggiunse le ali laterali.
Nel 1870, l'architetto Nessi eseguì un restauro che comportò l'innalzamento del corpo centrale della villa di un piano. In quel periodo fu costruita anche una piccola serra con affaccio su un laghetto sorgivo nella parte sud-ovest del parco. La villa fu frequentata da illustri personaggi come Vincenzo Monti, Alessandro Volta e Ugo Foscolo, il cui busto nel giardino testimonia le sue frequenti visite alla famiglia Giovio.
Nel 1954, la Contessa Giulia Celesia Cays di Caselette donò la villa all'Ospedale Sant’Anna di Como, insieme al parco e alle strutture annesse, lasciando opere d'arte e arredi al Museo Civico di Como. La villa fu destinata a casa di riposo e, dal 1970 al 2000, ospitò l'ufficio stile delle seterie Ratti.
Nel 2006, grazie all'iniziativa della Camera di Commercio di Como, si formò l’Associazione Villa del Grumello, che avviò il restauro della villa con l'obiettivo di restituirle un ruolo significativo nella vita culturale della città. La villa sarebbe diventata sede di iniziative culturali, imprenditoriali, scientifiche e di formazione. Negli anni successivi, l'Associazione ha esteso il progetto al recupero di altre strutture del complesso e alla riqualificazione del parco.