Il toponimo Mezzegra indicava molto probabilmente una zona di lavoro situata a mezza montagna rispetto all’antica via regia romana, più tardi via Regina. In epoca medievale la località, come le altre del territorio, fu coinvolta nelle vicende dell’Isola Comacina e fu in seguito sede di beni di istituzioni comasche. Successivamente venne coinvolta nelle lotte fra le fazioni lariane e poi inserita con vari privilegi nello Stato di Milano. Dal 1928 al 1947 costituì con Lenno e Tremezzo il Comune di Tremezzina. Il 28 aprile 1945, in frazione Giulino, furono fucilati Benito Mussolini e Claretta Petacci, fermati dalla formazioni partigiane il giorno prima tra Musso e Dongo, arrestati e rinchiusi in casa De Maria a Mezzegra, dove trascorsero la loro ultima notte. Una croce posta a fianco del cancello di Villa Belmonte ricorda la fucilazione.
